逆轉老化 要怎麼做？

「改變生理年齡」已經不是天方夜譚，最新的科學研究發現，我們已經可以做到控制生物老化的速度，而且還能夠延長壽命。

「生物會隨著年齡增加而逐漸衰老」，在過去認 為是理所當然的一件事情，然而最近 30 年來，科學家在實驗室裡找到了對抗衰老的方法，甚至還可以延長生物的壽命。

走進陽明交通大學生化暨分子生物研究所特聘教授許翱麟的實驗室，研究生們埋頭進行著精細複雜的實驗，培養皿裡養著數百隻如棉絮一般細小的線蟲， 透過顯微鏡觀看，可以看到一隻隻線蟲在洋菜膠上蠕動著，留下一道道的爬跡。身長只有一毫米的線蟲， 就是許翱麟揭開生物老化速度的秘密武器。故事要從 2001 年說起，當時許翱麟在美國加州大學舊金山分校從事博士後研究，跟隨著分子生物學家肯揚（ Cynthia Kenyon ）研究生物老化的機制。

肯揚是老化研究領域的先驅，早在 1990 年代就投入生物衰老研究，她使用「秀麗隱桿線蟲」這種模式生物來做實驗，這種小蠕蟲不會致病，生長在土壤中，以各種細菌為食。線蟲獲得科學家青睞的原因是牠全身只有 959 個細胞，而且壽命只有兩週，產出下一代只需要三天，很容易就能大量飼養，並且快速得到實驗結果。此外，線蟲可說是麻雀雖小、五臟俱全，牠的基因組只有 9700 萬個鹼基對，卻包含了大約 2 萬個基 因，相較於人類的基因組有 30 億個鹼基對，也只包含了大約 2 萬 5000 個基因，而且研究證實，許多基因在線蟲與人類身上，具有相同的功能，因此非常適合用來做遺傳學研究。

小兵立大功，線蟲基因貢獻大

肯揚最著名的研究，就是她改變了一個基因，就讓線蟲的壽命延長了一倍，而且這些基因突變的線蟲不是病懨懨的，在顯微鏡下表現得比正常線蟲還要活潑。這項研究透露了一個訊息：經由改變某些特定的基因，或是細胞與生化途徑，我們就有機會可以改變生物衰老的過程。

許翱麟師承肯揚，同樣是利用線蟲來探究生物的老化機制。不過，他聚焦在研究環境的壓力與飲食方式，對於線蟲的老化速度與壽命有哪些影響。許翱麟的研究發現，來自環境的長期熱壓力，會影響線蟲的老化速度，環境越熱，線蟲老化得越快。不過，來自環境的短暫熱壓力，反而會造成細胞核中的組蛋白進入粒線體，並經由調控粒線體的功能來延緩老化速度。

醫學與公共衛生的進步已經能讓我們活得更久，但如果能夠對抗中年過後的衰老，活得又久又健康，不必與病痛為伍，或是依賴他人而活，應該是人人夢寐以求的。假使科學家的抗老研究，可以擴大運用到人類的身上，就等於是挖到了無盡的寶藏，而商人們早就嗅到了這股龐大的商機。

2013 年，矽谷科技巨頭谷歌（ Google ）在舊金山創立卡利戈生命科學公司（ Calico Life Sciences ），致力於發展治療老化疾病與延緩老化的藥物，就延攬了肯揚擔任老化研究部門的副總裁。

無獨有偶， 2021 年亞馬遜創辦人貝佐斯（ Jeff Bezos ）投資矽谷生技新創公司艾爾托斯實驗室（ Altos Labs ），則是邀請諾貝爾奬得主山中伸彌擔任顧問。艾爾托斯實驗室的目標是基於山中伸彌發展的技術，開發出延緩或逆轉人類衰老過程的療法。

日本科學家山中伸彌專注於幹細胞研究，他找出了一種方法，可以讓生物的體細胞，經由重編程（ reprogramming ）的技術，回復到類似胚胎幹細胞的狀態，稱之為誘導型多功能幹細胞（ iPSC ），這項技術可以說是徹底改變了細胞生物學，對於許多難以治療的疾病，也提供更多新的機會與選項，更別說人 人指望的長壽與抗老。

逆轉老化的秘密武器：幹細胞

幹細胞是原始、尚未分化的細胞，在胚胎發展的階段，幹細胞可以特化為不同的細胞，構成身體裡的各種組織與器官。美國哈佛大學醫學院的教授辛克萊（ David Sinclair ）就運用了 iPSC 技術，讓患有視力損傷的老年小鼠重新恢復視力。只不過，辛克萊稍微修改了山中伸彌的方法，沒有讓小鼠的視神經細胞回到幹細胞的狀態，而是透過調控小鼠體內的三種基因，讓視神經回復到剛分化的狀態，也就是說，小鼠回到了比較年輕時的狀態。這項研究結果一發表在 2020 年 12 月 的《自然》雜誌，就引來熱烈討論。辛克萊認為，如果我們可以逆轉視神經細胞的年齡，讓小鼠重新獲得視力，我們何不大膽嘗試其他的神經細胞，讓生物恢復行動或記憶的能力呢？

辛克萊曾經創立十多家公司，都致力於讓抗老技術商業化，辛克萊早在2006 年就在《科學人》雜誌撰文提出他的見解：活化生物體內的長壽基因，可以延長壽命（ 詳見《科學人》2006 年4 月號〈啟動長 壽基因〉），辛克萊在文中說，從線蟲、酵母菌到果蠅，只要激烈限制這些實驗動物攝取的飲食熱量，體 內的一群基因就會啟動特定的酵素與蛋白質，來保護和修復細胞，讓生物在逆境中生存下來，進而延長壽命來度過危機。而有些植物在遇到環境壓力時，也會釋放一些分子，像是白藜蘆醇，用來調節酵素與蛋白質修復細胞的機制。

哺乳動物體內也有一群類似的長壽基因，雖然大型生物的生理機制比實驗生物複雜許多，但辛克萊仍把研究結果實踐在自身生活中，已經年逾 50 歲的他，會在早餐中撒上白藜蘆醇，並且服用二甲雙胍，這是一種糖尿病患者用來控制血糖的藥物，然而二甲雙胍只是辛克萊每日服用的多種補充品之一。辛克萊還利用 InsideTracker 這家公司設計的手機應用程式，透過血液與DNA 裡的生物標記，配合一套健康指南，隨時掌管自己的生理年齡。

許翱麟最近的研究發現，飲食限制會提高線蟲的細胞自噬作用，使壽命延長為三到四週，這項結果發表在2022 年《自噬》期刊。自噬作用也是影響老化的成因之一，日本科學家大隅良典因為發現細胞自噬作用，在 2016 年獲得了諾貝爾獎。自噬作用從字面上看來是細胞吃掉自己，事實上是細胞清除堆積在細胞裡的老廢物質，並回收有用的營養物質，有助於維持細胞的生命力（ 詳見《科學人》2008 年12 月號〈細胞如何大掃除〉）。 

然而有趣的是，另一項限制飲食的研究卻發現，何時進行飲食限制也很重要，哥倫比亞大學醫學中心的科學家，利用飲食限制的方法，來觀察果蠅壽命的變化，並且額外加入一個變動因子：改變晝夜節律，結果得到一項有趣的發現：日夜顛倒的果蠅，無法透過飲食限制來達到延長壽命的效果。也就是說，正常而且規律的作息，也是影響壽命的因子之一。

許翱麟指出，由於老化的成因相當複雜，我們即使控制了其中幾項因子，還有其他因子依然可能影響老化速度。為了對抗老化，科學家在動物身上找到許多調控老化進程的方法，不過，目前尚未進行臨床試驗證明對人體同樣有用。不過，從動物身上得到的實驗結果，套用在人類身上是否同樣有效？陽明交通大學教授許翱麟說：「現階段還不知道。」

如果我們的目標是要研發出一種抗老藥丸，前提就是必須先找出可受到公認的生理指標，接著讓一群人服用抗老藥丸，並且長時間監測。然而找出公認而且可評量老化的生理指標，是現在抗老化領域最大的瓶頸。市面上的抗老秘方不斷推陳出新，白藜蘆醇、 NMN、雷帕黴素、二甲雙胍、阿卡波糖，以及各種飲食控制方式，都可能影響某一項老化因子，然而造成生物體老化的原因多且複雜，在攝取所需的營養素之餘，維持規律的生活作息、清淡飲食、多運動，才是千古不變的健康步驟。老化本身不值得恐懼，而是我們應該如何看待老化。

老化的九大標誌

老化會使人逐漸失去正常生理功能，也增加罹患癌症、糖尿病、心血管疾病和神經退化性疾病的風險。近年來，老化的研究有許多進展，特別是發現老化速度會受到基因和生化過程的調控。《細胞》雜誌統整出了九個可能的老化標誌，可以說是生物體衰老的共同特徵。

老化是由許多因素驅動的複雜過程，涉及基因組 不穩定性、端粒耗損、表觀遺傳變化。了解這些機制，能有助於開發潛在的抗衰老治療方法，延緩老化 並改善健康壽命，讓人們活得長壽又健康。

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